Verso la Terapia - Associazione Italiana Sindrome EEC

Cerca
Vai ai contenuti

Menu principale:

Verso la Terapia

Ricerca Scientifica
Articolo tratto dalla rivista “Rare Diseases” 2013:

A step closer toward therapies for p63-related disorders
Un passo verso la terapia per i disordini causati da lesioni del gene p63.
Huiquin Zhou and Daniel Aberdam

La proteina p63 appartiene ad una famiglia che include due altri membri, p53 e p73. P53 è un soppressore tumorale e le sue mutazioni favoriscono la crescita dei tumori. P73 e p63 sono invece coinvolte in processi di sviluppo. Mutazioni in p63 comportano difetti nelle strutture ectodermiche come pelle e cornea. In particolare i pazienti affetti da EEC presentano malformazioni al labbro e/o palato, al rene ed ureteri e agli arti con possibili sindattilie ed agenesie. Sono inoltre affetti da displasia ectodermica che include difetti nella pelle, capelli, denti unghie e ghiandole esocrine. In alcuni possono verificarsi anche difetti dell’udito.
Inoltre, i pazienti EEC soffrono della progressiva perdita delle cellule staminali limbali della cornea. Tale perdita è associata ad episodi infiammatori.
E’ stata di recente identificata una piccola molecola APR246/PRIMA-1MET in grado di riattivare le funzioni delle proteine p53 mutanti isolate nelle cellule tumorali. Data la similitudine con p53 è stato ipotizzato che essa potesse agire anche su p63. Per verificare tale ipotesi APR246/PRIMA-1MET è stata saggiata su cellule primarie di pazienti affetti dalla sindrome EEC.
I fibroblasti dei pazienti EEC possono essere de-differenziati in cellule pluripotenti che possono essere poi indotte a differenziare in cellule corneali. Le cellule dei pazienti EEC, al contrario dei cheratinociti normali, non sono in grado di differenziare correttamente in cellule corneali. Il trattamento con APR246/PRIMA-1MET sembra in grado di restaurare un normale differenziamento in cellule corneali.
Allo stesso modo i cheratinociti della cute dei pazienti EEC che mostrano difetti di 
differenziamento, dopo trattamento con APR246/PRIMA-1MET , recuperano parzialmente la capacità di differenziare.
Al momento non ci sono modelli animali che ricapitolano in maniera corretta le caratteristiche della sindrome umana EEC. Il modello murino in cui sono state eliminate ambedue le copie dei geni p63 è letale e non supera la fase neonatale. Pertanto la cornea sembra essere il modello in vivo più adeguato per i test farmacologici con APR246/PRIMA-1MET. La cornea è di facile accessibilità ed è priva di vascolarizzazione. I pazienti EEC presentano difetti della visione in età avanzata e si prestano quindi a trattamenti prima e durante la comparsa dei sintomi.
APR246/PRIMA-1MET è stata già saggiata in trials clinici (fase I/II) su pazienti che soffrono di tumori ematologici e sembra essere priva di effetti collaterali. La rimozione chirurgica dell’epitelio corneale dei pazienti EEC dovrebbe indurre un processo di riepitelizzazione che andrebbe quindi a riattivare la funzione della proteina p63 mutata.  Il trattamento con APR246/PRIMA-1MET dovrebbe favorire un processo normale di riepitelizzazione della cornea andando a restaurare la funzione normale di p63.
E’ interessante sottolineare che le mutazioni EEC, R304W e R204W, ambedue localizzate nella stessa regione della proteina p63, rispondono differentemente al trattamento con APR246/PRIMA-1MET. In particolare la mutazione R304W sembra rispondere meglio al trattamento. Sarebbe di notevole interesse poter valutare gli effetti del farmaco su altri mutanti di p63. APR246/PRIMA-1MET rappresenta senz’altro una prima interessante possibilità terapeutica per questa rara malattia genetica.

 
 
Copyright © 2013
Torna ai contenuti | Torna al menu